Moléculas de juventud

Porque te tengo y no

Porque te pienso

Porque la noche está de ojos abiertos

Porque la noche pasa y digo amor

Porque has venido a recoger tu imagen

Y eres mejor que todas tus imágenes

Porque eres linda desde el pie hasta el alma

Porque eres buena desde el alma a mí

Porque te escondes dulce en el orgullo

Pequeña y dulce

Corazón coraza

       Fragmento de poema de Mario  Benedetti

De todas las enfermedades y desórdenes asociados a edades avanzadas, el fallo cardíaco es uno de los que más debilita. No tiene por qué ser un infarto como tal sino que puede ser tan solo una pérdida de la función normal debida, entre otros factores, a la hipertrofia de nuestro órgano bombeador.

El 1% de las personas mayores de 50 años y cerca del 5% si es por encima de 75 años padecen de este tipo de dolencias. Esto es especialmente preocupante y lo será más en el futuro si tenemos en cuenta que la edad media de muerte de nuestra especie sube cada año (No así la salud de nuestro corazón y nuestra circulación a los que afecta negativamente la mala alimentación, el consumo de alcohol y tabaco y la vida sedentaria).

La mayoría de fallos cardíacos asociados a la edad ocurren en lo que se denomina una función sistólica normal. El denominado fallo cardíaco diastólico. Precisamente en los últimos 20 años los tratamientos frente a los fallos cardíacos sistólicos han avanzado y mejorado mucho mientras que para los diastólicos los tratamientos y terapias continúan siendo un poco esquivos (aunque en realidad no hay diferencia de tratamiento para los pacientes que tienen un fallo ventricular ya sea diastólico o sistólico).

Resumen de experimentos y efectos sobre el corazón de los animales

Hay evidencias suficientes hoy en día para suponer que en nuestra sangre existen factores de envejecimiento, factores con influencia sobre el daño por envejecimiento. Esto quiere decir que cuando nos vamos haciendo viejos, hay algo en la sangre (o la falta de ese algo) que va dañando poco a poco nuestros tejidos.

Hoy les presento algunos datos al respecto publicados en este último año que van encaminados a la identificación de alguno de esos factores (porque parece improbable que los efectos observados se deban solo a uno). Es el llamado GDF11 (Growth Differentiation Factor 11), el Factor de crecimiento diferenciador 11.

La primera de estas publicaciones es de Francesco S. Loffredo y su equipo multidisciplinar de hasta 7 centros de investigación (entre ellos el Instituto Stem Cell de Harvard, varios centros de investigación de Boston y la división de Cardiopatía de Massachusetts).  El estudio se ha basado en una técnica bastante antigua, descrita por Finerty en 1952, la parabiosis.

La parabiosis consiste en conectar el sistema circulatorio de dos ratones de modo que su circulación es compartida y todos los factores pasan de una forma rápida y eficiente a los tejidos. Los dos ratones pueden tener la misma edad (parabiosis isocrónica) o diferente edad (parabiosis heterocrónica).

Imagen de una parabiosis y algunos de lo parámetros estudiados en el artículo

De este tipo de estudios se ha llegado a deducir que la circulación sanguínea de un ratón joven (2 meses) puede revertir algunos efectos de la edad en ratones viejos (22 meses) y viceversa, la sangre de un ratón viejo puede provocar inhibición de la formación de músculo en ratones jóvenes e inhibir la neurogénesis entre otros síntomas. 

En el estudio hicieron parabiosis isocrónica (ratón joven con ratón joven y ratón viejo con ratón viejo) y parabiosis heterocrónica (ratón joven con ratón viejo) demostrando que al menos la hipertrofia coronaria asociada a la edad puede ser revertida de forma hormonal en parte y que ese efecto puede deberse al factor de crecimiento diferenciador 11 o GDF11. Por otra parte demostraron que estos efectos no se deben a diferencias en la presión sanguínea por la intervención ni a otro efecto producido por la experimentación. 

Estudios de amplio espectro de proteómica, lipidómica y hormonales posteriores en todos los ratones implicados y en individuos no afectados por las intervenciones mostraron una abundancia diferencial  de GDF11 (entre otros factores) en ratones jóvenes o en ratones viejos en parabiosis con ratones jóvenes, pero solo GDF11 obtuvo resultados parecidos y fiables en los ensayos in vitro, inhibiendo la hipertrofia de cultivos de cardiomiocitos neonatales de una forma dependiente de la concentración.

Sin embargo, la administración de GDF11 no previene de la formación posterior de hipertrofias debidas a incremento en la tensión arterial inducida.

Alguna de las imágenes obtenidas en este estudio. Resulta difícil interpretarlas sin un conocimiento avanzado de neurociencia y/o biología celular

Sin duda se trata de prometedores estudios que podrían indicar que en un futuro la administración de este, junto con otros factores, podría revertir al menos parcialmente los efectos de la edad sobre el corazón.

El segundo artículo a comentar, publicado el pasado 9 de Mayo de este año en la revista Science es de Lida Katsimpardi, del mismo equipo que Francesco.

En esta ocasión los investigadores se refieren a otro de los efectos devastadores de la edad sobre el sistema nervioso central y sobre el sistema vascular implicado en irrigar este sistema nervioso. Con la edad nacen cada vez menos neuronas (neurogénesis) y consigo las capacidades y funciones cognitivas también bajan debido, principalmente, a la drástica reducción del flujo sanguíneo al cerebro. El restablecimiento o mejora de estos parámetros de la sangre pueden incidir en una mejora sustancial de algunos de los efectos negativos de la edad. En este sentido, el mismo factor GDF11 presente en altas concentraciones en ratones jóvenes, puede mejorar la vasculatura cerebral y con ello las capacidades cognitivas de los ratones viejos así como incrementar la neurogénesis del sistema nervioso central (o al menos parar su decrecimiento).

En un cerebro adulto, las células madre neuronales se localizan en un espacio tridimensional de modo que están en contacto directo con la sangre y con el líquido cefalorraquídeo. Por tanto las características y estado de los vasos sanguíneos pueden incidir en la proliferación y diferenciación de las células madre neuronales a través de señales secretadas por las células endoteliales o por factores sistémicos reguladores.

Por ejemplo, la hormona prolactina, la restricción calórica y el ejercicio actúan positivamente sobre la neurogénesis. Sin embargo los niveles de glucocorticoides asociados al estrés tienen el efecto contrario.

Con la edad, los vasos sanguíneos se deterioran y el flujo de sangre que llega al cerebro es menor provocando que caiga dramáticamente la capacidad proliferativa de las células madre y por tanto la neuroplasticidad y las capacidades cognitivas.

Con el mismo tipo de experimentos de parabiosis, los científicos pudieron notar incluso mejoras en el sentido del olfato en ratones viejos que habían estado en parabiosis heteocrónica con ratones jóvenes.

El tercer y último artículo que quiero mencionar es de un grupo independiente y fue publicado pocos días antes, el 4 de mayo de este mismo años en la revista Nature Medicine Letters.

Lo experimentos de parabiosis y posterior análisis de expresión de genes por Arrays dieron con una posible ruta. En este caso no hablan del factor GDF11 sino de una ruta de señalización que implica a los genes Egr1, c-Fos y Creb, relacionada con la plasticidad cerebral.

Los ratones viejos sometidos a sangre de ratón joven vieron incrementada la densidad de neuronas y la plasticidad de estas en el hipocampo. Esto se traducía en mejora de la orientación espacio-temporal así como de la memoria. En definitiva una mejora de las capacidades cognitivas. Esto no contradice los estudios anteriormente citados sino que es otra forma de estudiar los efectos de los mismos experimentos.  

Óscar Huertas-Rosales

Investigador predoctoral en la Estación Experimental del Zaidín (CSIC). Granada

Notas:

Esta entrada participa en la Edición XXXV (Edición del Br) del Carnaval de Química, cuyo anfitrión es Ángel Rodríguez Villodres en su blog Ciencia para todos.  

 Para Saber más:

• Francesco S. Loffredo et al., 2013. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell 153, 282-839. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286741300456X
• Lida Katsimpardi et al., 2014. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors. Science. 344, 630-634
• Saul A. Villeda et al., 2014. Young blood reverses age-related imparirment in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature Medicine Letters. http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3569.html

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