El precio de respirar

La palabra antioxidante está tan de moda que va a acabar oxidándose de tanto usarla, pero ¿Qué es un antioxidante? ¿Dónde los encontramos? ¿Qué tan malos son los pro-oxidantes, entendidos como las moléculas contrarias a los antioxidantes? ¿Qué repercusión tienen sobre el envejecimiento y sobre el desarrollo de enfermedades? Responder a todas estas preguntas de una forma clara y concisa en un corto espacio es mi misión aquí, así que haré un viaje, lo más breve posible, entre los conceptos más importantes de lo que hoy en día se conoce como “Biología Redox” y que abarca toda una red compleja de interacciones dentro de las células. Comencemos.

Érase una vez…

En nuestro cuerpo, dentro de nuestras células, tienen lugar multitud de reacciones químicas que les permiten llevar a cabo una gran cantidad de procesos esenciales para su correcto funcionamiento (lo que a partir de ahora llamaremos homeostasis celular). De todo este conjunto de reacciones me voy a centrar en un tipo concreto que, como pretendo mostrar, presenta una gran relevancia para el mantenimiento de la homeostasis celular. El tipo de reacciones al que me refiero es el de las denominadas de óxido-reducción (redox, para acortar) ¿En qué consisten? En las reacciones de oxidación-reducción tiene lugar el intercambio de electrones entre dos moléculas: el agente reductor, cede los electrones, y el agente oxidante, los adquiere.

La gran mayoría de personas conoce reacciones de oxidación que tienen lugar fuera de nuestro cuerpo, como la oxidación de un metal o la combustión de un leño, y son conscientes de que en todas ellas tiene un peso relevante una molécula en particular: el oxígeno. De la misma manera que tiene importancia fuera de nuestro cuerpo, también la tiene para nosotros, ya que a menudo juega un papel crucial en las reacciones redox que ocurren en el interior celular. Es obvio que necesitamos el oxígeno para vivir pero ¿Por qué? La respuesta fácil es porque no respirarlo conduce a la muerte. Pero es que el oxígeno nos permite vivir porque es el punto final del eje principal de nuestro metabolismo celular. El oxígeno es necesario para aceptar esos electrones que comentábamos antes; electrones que derivan de moléculas generadas durante el proceso de degradación de nutrientes básicos como la glucosa y que se mueven a través de una serie de complejos enzimáticos que se encuentran en la mitocondria, el orgánulo celular (una estructura interna de la célula que está separada del resto del contenido celular por membranas) donde se lleva a cabo gran parte de este proceso. En concreto, estos complejos enzimáticos (una enzima es una proteína que ayuda a aumentar la velocidad de determinadas reacciones químicas) se encuentran en la membrana interna de la mitocondria.

Pero no es el oxígeno la única molécula con actividad redox de nuestro organismo. Nuestras células generan un conjunto de moléculas, algunas de naturaleza proteica y otras no, que son muy importantes para el control y la regulación de procesos celulares tan importantes como son la señalización celular (entendida como el conjunto de reacciones que permiten a las células percibir señales extracelulares y convertirlas en señales intracelulares que modifican su actividad), la eliminación de sustancias nocivas, el ciclo celular (el período en el cual una célula se prepara para duplicar su contenido de DNA y llevar a cabo la división celular que dará lugar a dos células idénticas), la apoptosis (una muerte celular programada, que a veces es necesaria para mantener la homeostasis) o el sistema inmune. Todo esto se ha puesto de manifiesto en las últimas dos décadas, por lo que muchos de estos procesos fisiológicos aún están empezando a ser caracterizados desde el punto de vista de lo que ha sido llamado “Biología Redox”.

Los chicos buenos se vuelven malos…

Todo lo que he comentado en el párrafo anterior es relativamente nuevo. Antes de esta repercusión de moléculas con actividad redox en la fisiología celular, las cosas no pintaban tan bien para el oxígeno y sus derivados… Aproximadamente a mediados del siglo pasado, un médico, Dehman Harman, postuló una hipótesis en la cual achacaba un peso importante a los productos derivados de reacciones de óxido-reducción con el oxígeno, sobre el proceso de envejecimiento: hablamos de los famosos radicales libres ¿Qué es un radical libre? En general, un radical libre es toda aquella molécula que posee electrones desapareados, es decir, electrones que se encuentran en un estado de inestabilidad química que los hace propensos a reaccionar con otras moléculas; moléculas tales como el DNA, las proteínas o los lípidos que forman las membranas celulares. Por tanto, hablamos de moléculas que pueden alterar el correcto funcionamiento de la célula. Harman proponía que conforme pasa el tiempo, en nuestro cuerpo, comienzan a acumularse esto radicales libres, provocando fallos en el correcto funcionamiento de la célula. Si bien es cierto que muchas de estas sustancias las generamos nosotros mismos, como ya se explicó antes, como consecuencia de nuestro propio metabolismo, otros factores, como puede ser el tabaquismo, las infecciones, o la polución (entre otros), también tienen un papel relevante en la producción de dichas sustancias.

En esta imagen podemos observar que la biología redox incluye mecanismos que unen la exposición a agentes como la dieta, la polución o el estrés, con la funcionalidad de nuestro genoma. De hecho, los mecanismos redox proporcionan la primera línea de defensa contra estos desafíos del ambiente. Como se observa en la figura, todas las etapas del desarrollo de un organismo, desde la línea germinal (óvulos y espermatozoides) hasta el envejecimiento, son influenciadas por el estado redox celular que exista en ese momento (Imagen tomada de Go, Y. M., & Jones, D. P. (2014). Redox biology: Interface of the exposome with the proteome, epigenome and genome. Redox biology, 2, 358-360.)

Este fue el punto de partida para numerosas investigaciones sobre la influencia de estas sustancias en procesos patológicos. Con respecto a esto, en 1979, se publica la primera referencia sobre la importancia de una enzima implicada en la regulación de la generación de radicales libres, la superóxido dismutasa, en la progresión del cáncer. Las investigaciones sobre las relaciones entre cáncer y el estado redox celular comenzaron a crecer de manera exponencial, una tendencia que a día de hoy continúa. Tomando como base estos dos artículos, se estableció que sustancias que tuvieran una capacidad pro-oxidante, como son, por ejemplo, las especies reactivas de oxígeno (ROS) que se generan en la mitocondria, muchas veces como consecuencia de un estado alterado, podrían ser desencadenantes de algunos procesos patológicos asociados al cáncer o al envejecimiento. Es entonces cuando entra en escena el concepto de antioxidante. Una sustancia antioxidante es aquella capaz de retardar o prevenir la oxidación de otras moléculas. Nuestro propio cuerpo es una fuente de antioxidantes, tanto en forma de enzimas (como la anteriormente nombrada superóxido dismutasa) como en forma de pequeñas moléculas no proteicas que son capaces de “retirar” del ambiente celular dichas sustancias pro-oxidantes, por ejemplo el glutatión. En la alimentación también podemos encontrar una fuente rica de antioxidantes, sobre todo en compuestos como los carotenoides o la vitamina E.

No es oro todo lo que reluce…

Con el transcurso de los años ha aumentado el número de publicaciones sobre estos temas y el conocimiento sobre los mismos. El concepto de pro-oxidante como “malo” y de antioxidante como “bueno” no parece quedar claramente definido. En los últimos tiempos se ha visto que en determinados procesos fisiológicos es necesario cierto nivel de sustancias pro-oxidantes para permitir el correcto funcionamiento de los mismos, a través, por ejemplo, de la modificación de la actividad de determinadas enzimas o de moléculas que pueden activar, de manera muy específica, rutas de señalización. Por otro lado también se ha observado que, en la gran mayoría de cánceres, una de las formas que tienen sus células de progresar en el proceso tumoral es a través de un aumento de sus defensas antioxidantes naturales, evitando de esta forma la muerte de las células que forman el tumor debida a un elevado estrés oxidativo (un aumento de la concentración de especies reactivas de oxígeno, por ejemplo). De hecho, se está empezando a proponer el uso de terapias pro-oxidantes para combatir ciertos tipos de tumores, una forma de inhibir el aumento en las defensas antioxidantes. Esto aún está en plena infancia científica, pero queda claro que ni los “malos” son tan “malos” ni los “buenos” son tan “buenos”.

Queda aún mucho por entender de cómo esta compleja red regula y controla los procesos moleculares y celulares que aquí se han descrito, siendo un campo de investigación que en el futuro inmediato va a tener (seguramente) una gran relevancia en biomedicina.

Jose Joaquín Serrano

Manuel Ledesma

Alejandro Cueto

Paloma Carrillo

Elena Díaz

Colaborador Invitado