La psicodélica aventura de dos neurotrasmisores

Una nueva interacción, hasta ahora desconocida, entre sistemas de neurotrasmisores puede explicar muchas psicosis y alucinaciones, según lo defendido en un fascinante paper publicado hace poco en Cell.

La Serotonina (5HT) y el Glutamato son dos neurotrasmisores. La Serotonina es el ligando del receptor de la Serotonina (5HT2A) y el Glutamato es el ligando del receptor de Glutamato (mGluR2). Hasta ahora, se pensaba que los dos actuaban de manera independiente. Una neurona podía tener receptores para los dos, la Serotonina y el Glutamato, pero no existía interacción entre ellos: la serotonina nunca interaccionaría con el receptor de glutamato, y viceversa.

Sin embargo, nuevas investigaciones han cambiado un poco el panorama. Los autores de dicho descubrimiento, investigadores de la Escuela de Medicina del Monte Sinai (Nueva York, EEUU), llevaron a cabo una serie de elegantes experimentos en ratones que pusieron de manifiesto que estos receptores se podían organizar en clusters, formando un nuevo complejo que permitía la interacción entre ambos. Es decir, de alguna manera los dos receptores, el de la Serotonina y el del Glutamato, podían “hablar” el uno con el otro y “pasarse” información.

Aún así, esta interacción no ocurre bajo condiciones normales: la Serotonina y el Glutamato no parecen activar la interacción entre sus receptores por sí mismos. Tan sólo ciertas drogas lo pueden hacer. Y esto es lo realmente interesante.

Las drogas psicodélicas, como el LSD, son agonistas del receptor de la Serotonina, lo que significa que se unen a él y lo activan. Pero parece ser que esto sólo es parcialmente correcto. Estos alucinógenos también actúan inhibiendo el receptor del Glutamato que se encuentra formando el complejo con el receptor de la Serotonina. La Serotonina por sí misma se une a su receptor (es agonista), pero sin embargo no llega a producir la inhibición del mGluR2. Por lo tanto, parece ser que los alucinógenos son una especie de “superagonistas” del 5HT2A. (más agonistas que su propio ligando específico) (Figura 1).

Los científicos también descubrieron que la acción actuaba a la inversa: que las drogas antipsicóticas como la clozapina y la risperidona, que actúan inhibiendo los receptores de la Serotonina (antagonistas 5HT2A), producían activación del receptor de Glutamato. (lo que los convierte en “súperantagonistas del 5HT2A).

A su vez, y para completar el cuadro, “súperagonistas” o “súperantagonistas” del receptor de Glutamato, también actúan activando o inhibiendo el receptor de Serotonina. Estas sustancias no han sido testadas aún en humanos, pero los datos obtenidos de la investigación parecen indicar que tendrían efectos antipsicóticos o alucinógenos dependiendo de en qué dirección ejerciesen su efecto.

¿Por qué sólo la activación del receptor de la Serotonina no tiene efectos alucinógenos, pero sin embargo su activación acoplada a una inhibición del receptor del Glutamato sí? La respuesta parece estar en el balance de las proteínas mensajeras unidas a cada receptor. La actuación de estas drogas alucinógenas o antipsicóticas que activan o inhiben el complejo 5HT2A-mGluR2 es a través de proteínas-G. Estas proteínas son una parte fundamental de la cadena de transducción que se desarrolla dentro de la célula en respuesta a un estímulo externo. La Serotonina por sí sola, o los agonistas normales del 5HT2A que no promueven interacción, sólo utilizan la vía de transducción de su correspondiente receptor, que en este caso es el de la de proteína-G(q), dejando que el Glutamato activase a su receptor –que actúa a través de proteína-G(i)-, con lo que en el interior de la neurona existe un balance entre las dos proteínas-G. Las drogas alucinógenas, al inhibir el receptor de Glutamato, lo que hacen es romper drásticamente ese equilibrio a favor de la proteína-G(q), y eso es lo que provoca el efecto alucinógeno. Los antipsicóticos actuarían de manera inversa (Figura 2). 

En la siguiente figura se puede observar el efecto contrario que muestran las drogas psicodélicas como el LSD (LY34) o la anfetamina (DOI), “súperagonistas” del 5HT2A (aumento de G(q) y disminución de G(i)), con respecto a los antipsicóticos como la clozapina o la risperidona (inhiben G(q) y aumentan G(i)). Los alucinógenos desplazan el equilibrio a favor de G(q) –hacia la izquierda-, y los antipsicóticos a favor de G(i)- hacia la derecha. Pero sin embargo, otras drogas como la ritanserina o la methysergida, que aunque inactivan al receptor de la Serotonina, no tiene efectos antipsicóticos, vemos que no son capaces de desplazar el equilibrio significativamente hacia la derecha. Inhiben G(q) pero no aumentan demasiado G(i): es decir, inhiben el receptor de Serotonina, pero al no ser “súperantagonistas”, no activan el receptor de Glutamato, y el balance G(i)-G(q) que se produce no es lo suficientemente elevado como para frenar los efectos psicóticos. Podríamos decir que la barrera para las alucinaciones estaría en torno a un 25% de recuperación del equilibrio (Figura 3).

Además de todo esto, este paper, en combinación con otra publicación anterior también de este grupo de investigación en la que muestran como drogas agonistas del 5HT2A –pero no “súperagonistas”-no modifican el patrón de proteína G activa, resuelve de manera magistral uno de los misterios relacionados con la Serotonina: Por qué los antidepresivos no tienen efectos alucinógenos. Los antidepresivos actúan incrementando los niveles de Serotonina, por lo tanto su receptor estaría muy activado, como hace el LSD. Pero como hemos visto, a diferencia de este, la Serotonina es un agonista sencillo, no promueve la súperactivación del 5HT2A, no se produce la interacción crucial del 5HT2A-mGluR2 que lleva a cambiar el equilibrio de activación entre proteínas G, y por lo tanto, no se produce el efecto alucinógeno.

Pues bueno, tomados en su conjunto, estos interesantes resultados nos muestran claramente como los receptores de la Serotonina y el Glutamato interaccionan y como gracias a esta interacción se puede explicar el efecto de las drogas alucinógenas y los antipsicóticos. Pero lo que es quizá más importante, este descubrimiento abre una nueva opción de actuación de los receptores de neurotransmisores. Aunque no se conocen, estas interacciones podrían ocurrir entre otros receptores, ya que es bastante improbable que sea específica de estos dos. Si esto se corrobora, el escenario sináptico –y comportamental en lo que se refiere al ser humano- aparece como mucho más complejo de lo nunca podríamos haber imaginado…

Referencias

Fribourg M, et al. (2011). Decoding the Signaling of a GPCR Heteromeric Complex Reveals a Unifying Mechanism of Action of Antipsychotic Drugs. Cell, 147 (5), 1011-23 PMID: 22118459

Julio Rodríguez

julio