¿Tan difícil es crear un fármaco?

Es rara la semana en la que no vemos en la prensa alguna noticia sobre la “cura” de alguna enfermedad. Nuevos avances, descubrimientos, moléculas prometedoras, mecanismos innovadores… todo indicativo de que la ciencia avanza y por fin se han encontrado fármacos que puedan solucionar algunas enfermedades que hasta la actualidad no tenían remedio. ¿Pero por qué la mayoría de las veces esos fármacos quedan en el olvido? Aunque suene exagerado, resulta que solo una de cada 10.000 moléculas estudiadas llega a convertirse en un fármaco.

Desde que una compañía empieza a investigar una molécula hasta que la comercializa transcurren de media entre 10 y 15 años. De hecho, llegar a la fase de los ensayos clínicos, la más conocida para el ciudadano, supone unos cuatro años en los que hay que identificar un compuesto prometedor y hacerle las primeras pruebas, básicamente para comprobar su seguridad.

¿Y si hablamos de costes? Las cifras más actualizadas quizás sean las que proporcionó Farmaindustria (http://www.farmaindustria.es/web/), patronal del sector en España, el año pasado, en las que hablan de una inversión total de unos 1.172 millones de euros, para un fármaco que llega a comercializarse.

¿Qué es lo que sucede con los fármacos para que sean necesarios 12 años y 1000 millones de euros para que se hagan realidad?

Podríamos dividir el proceso de creación de un fármaco en tres fases principales: Fase química, Fase Pre-clínica y Fase Clínica. Dentro de cada una de ellas, se diferencian varios procesos, cada uno de ellos igual de importantes.

Lo primero que suele suceder en la búsqueda de un nuevo fármaco consiste en la identificación de necesidades médicas no cubiertas. En esta faceta intervienen expertos que detectan qué enfermedades no tienen un fármaco de referencia, qué fármacos de referencia poseen efectos secundarios quizás evitables o baja efectividad, etc.

Tras elegir una necesidad médica no cubierta, la farmacéutica debe de estudiar detenidamente los procesos fisiológicos que explican la enfermedad. Con esto se pretende elegir la posible diana terapéutica a la que dirigir el fármaco. Ya sabemos que el cuerpo humano es un ser extremadamente complejo, y muchas enfermedades tienen varios sitios de ataque, por lo que es vital elegir un camino de donde se tenga la información suficiente para elevar el éxito del desarrollo.

Aunque todo esto parece sencillo, el descubrimiento de objetivos suele ser difícil y puede requerir varios años. Las células y las interacciones entre las mismas son muy complejas. Puede haber uno o más mecanismos de enfermedad y muchos puntos de un mecanismo sobre los que actuar. La fase química, o sea, la primera parte en la búsqueda de un nuevo fármaco, se puede desarrollar de diferentes maneras. Por ejemplo, en los últimos años se ha avanzado bastante en el diseño de fármacos por ordenador. Imaginad un puzzle en el que tenemos una pieza conocida (nuestra diana de la enfermedad) y necesitamos diseñar qué otra pieza del puzzle encaja (nuestro futuro fármaco). Para poder utilizar esta estrategia de diseño, la diana terapéutica debe de conocerse a la perfección, lo cual no es siempre posible. Cuando tenemos el diseño teóricos de nuestras posibles moléculas, se procede a su síntesis química.

Una vez que se haya identificado una diana terapéutica, se procede a la validación de la misma. La validación de estas dianas tiene dos componentes. El primero es demostrar que la molécula diana interviene realmente en la enfermedad. El segundo es confirmar que la diana es candidata para una intervención terapéutica. Este procedimiento permite comprobar que la molécula funciona correctamente en la diana, o sea, que nuestra hipótesis de fármaco funciona. Imaginémonos una llave con una cerradura en la que necesitamos que encaje para poder abrir la puerta. Pues esto es lo que intentamos evaluar en esta fase. Tras haber diseñado la molécula candidata de forma teórica y haberla sintetizado, simplemente se procede a la comprobación de que tal y como se predijo de forma teórica, la molécula encaja en la diana terapéutica, pero aún no se sabe si en un sistema complejo como es un organismo actuaría de la forma que se ha hipotetizado, es por esto que se debe de pasar a la fase preclínica.

Los estudios preclínicos son pruebas que se llevan mediante la utilización de cultivos celulares y animales como modelos. La finalidad de esta fase es predecir cómo actúa el organismo sobre el candidato a fármaco (farmacocinética), cómo actúa el candidato a fármaco sobre el organismo (farmacodinamia) y si el candidato a fármaco puede entrañar posibles riesgos para la salud o efectos secundarios tóxicos.

Tras estos estudios se obtendrá información sobre la absorción, transporte, degradación y eliminación del fármaco. Así como sobre las diferentes células y órganos a los que puede afectar. También se analizan los efectos dosis-respuesta (¿a más dosis, mayor respuesta? ¿menor? ¿diferente respuesta?), y se evalúa la posible toxicidad del candidato. En los estudios toxicológicos se aborda el potencial de que el fármaco o sus metabolitos destruyan o lesionen células y órganos, causen cáncer u ocasionen problemas relacionados con la reproducción, como defectos congénitos o esterilidad. El objetivo principal de la fase preclínica es saber si el candidato es seguro para los seres humanos así poder saber qué cantidad de fármaco es necesario para que ejerza la acción que queremos (posología).

Cuando los ensayos preclínicos aportan pruebas suficientes de que un candidato a fármaco es seguro, las empresas presentan una solicitud de Fármaco nuevo en investigación (IND) a la EMEA. Una vez que la EMEA aprueba el IND, las empresas pueden comenzar a realizar ensayos clínicos escalonados en seres humanos.

Y entramos en la última fase del desarrollo de un fármaco: la fase clínica. Los ensayos clínicos son pruebas diseñadas para determinar la seguridad, la posología adecuada, la eficacia, las reacciones adversas y los efectos del uso a largo plazo de un medicamento nuevo en seres humanos. Los ensayos clínicos se realizan en tres fases sucesivas, I, II y III, y en cada fase se evalúa un número progresivamente mayor de seres humanos. Cada fase tiene una finalidad diferente y contribuye a que los investigadores respondan distintas preguntas. Cuando una fase tiene éxito, el candidato a medicamento pasa a la siguiente fase.

Fase I

El propósito consiste en evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el intervalo posológico seguro del medicamento. El grupo experimental suele ser pequeño, de modo que oscila entre 20 y 50 voluntarios. Normalmente se trata de voluntarios sanos que no padecen la enfermedad.

Fase II

La finalidad de los ensayos en fase II es determinar la eficacia y la seguridad del medicamento nuevo en investigación en un grupo más amplio de pacientes voluntarios (padecen la enfermedad), normalmente entre 100 y 300 personas. La mayor parte de los medicamentos nuevos en investigación fracasan durante esta etapa debido a problemas de eficacia o seguridad.

Fase III

La finalidad de los ensayos en fase III es confirmar la eficacia del medicamento nuevo en investigación y compararla con placebo o tratamientos ya comercializados.

Una vez finaliza con éxito la fase III, la empresa farmacéutica solicita la comercialización del nuevo fármaco a la entidad competente. En Europa, la EMEA.

Fase IV

Los ensayos en fase IV se llevan a cabo una vez que se comercializa un fármaco aprobado. Un objetivo es vigilar la seguridad y la eficacia del fármaco cuando se utiliza en un contexto médico normal en una población de pacientes que podría ascender a varios millones. En ocasiones se descubren reacciones adversas, que no se observaron en una cohorte de pacientes comparativamente pequeña, en poblaciones más amplias y diversas. Si se descubre una reacción adversa, es posible que se retire el fármaco del mercado.

Y por todo esto es por lo que resulta tremendamente complicado que una noticia sobre una nueva molécula, se transforme en un fármaco eficaz para una enfermedad, o como mínimo, que lo haga rápidamente.

A modo de resumen, Farmaindustria ha publicado en su web una infografía muy completa sobre las fases por las que pasa una molécula descubierta hasta convertirse en un fármaco comercial.

Itahisa Marcelino

Itahisa Marcelino Rodríguez